A história da Catedral de Santo Antônio confunde-se com a criação da cidade de Salgueiro. Teve início com o fato datado de 1835, quando o garoto Raimundo de Sá se perdeu do pai quando o mesmo tinha apenas 3 anos de idade. Após várias buscas, sua mãe prometeu a Santo Antônio edificar uma capela caso o garoto fosse encontrado são e salvo. No local onde foi encontrada a criança, foi iniciada a construção de uma capela que só foi terminada por volta de 1838. A notícia do ocorrido espalhou-se e romeiros de todas as partes acorriam ao local. À medida que aumentavam as romarias iam surgindo novas casas.
Tornou-se paróquia em 06/05/1843, e seu primeiro pároco foi o Pe. Antônio Joaquim Soares, pertencendo à Diocese de Olinda. Após 110 anos de capela, a devoção por Santo Antônio já tinha se espalhado pelas terras do Sertão. Nessa época, a capela passou por uma reforma e foi elevada à Igreja Matriz. Em comemoração da reforma, houve a dedicação do altar e a benção da Igreja, feitas pelo bispo Dom Avelar Brandão Vilela, na época, pertencente à Diocese de Petrolina-PE.
Um fato triste e que marca a história da Paróquia Santo Antônio, foi o martírio do Pe. José Maria Prada, em 1991. Defensor da Igreja e de seus mandamentos, o Pe. José Maria, negou-se a realizar um matrimônio, pois o “noivo” já era casado na Igreja. Inconformado, o homem tirou a vida do padre, na praça da igreja, em frente à casa paroquial. Na praça da igreja, há um monumento que registra a cena do martírio, com o padre já em óbito. Os restos mortais do Pe. José Maria Prada, estão depositados numa urna, dentro da Catedral e recebe muitas visitas dos paroquianos, alguns deles testemunham graças alcançadas pela intercessão do Pe. José Maria Prada.
Em 2010, o Papa Bento XVI criou a Diocese de Salgueiro e nomeou como o primeiro bispo, Dom Magnus Henrique OFMCap. A igreja Matriz de Santo Antônio tornou-se a Sé da Diocese, então, elevada à Catedral.
